Après 50 ans de règne des essais cliniques contrôlés (ECC), il est nécessaire d'envisager d'autres protocoles d'étude des médicaments, complémentaires de ce qui restera encore longtemps le gold standard de l'évaluation. Pour autant, l'ECC est lourd à mettre en oeuvre. Il nécessite des financements importants. L'affectation initiale des patients à un groupe plutôt qu'un autre par tirage au sort pose des problèmes déontologiques. Son protocole strict influence l'action des soignants et son résultat chez les soignés, altérant la portée de ses résultats dans la "vraie vie".
Cet article propose une nouvelle méthodologie qui consiste à se rapprocher des fondements de la mission d'évaluation qui est confiée au chercheur. Il s'agit de répondre à la question que se pose le patient : "Quel est le meilleur traitement pour résoudre mon problème ?" Cette question et les solutions qui lui ont été apportées sont plus anciennes que la médecine elle-même.
Dans la majorité des essais cliniques contrôlés traditionnels, des groupes de patients sont constitués par tirage au sort (randomisation) et chaque groupe de patients reçoit un médicament différent. Le patient prend le médicament attribué à son groupe et ne peut en changer.
Il arrive que le patient soit son propre "témoin" : on lui demande de prendre successivement et alternativement plusieurs traitements pour en comparer l'effet (essai croisé). Mais il n'est pas maître de son choix et doit prendre chaque médicament, dont il ne connaît pas la nature (essai aveugle) pendant la période indiquée par le protocole.
L'essai fondé sur la préférence du patient (EFPP) propose une autre approche. Son originalité réside dans trois aspects qui fondent la rupture avec la méthodologie traditionnelle :
La remise au patient de l'ensemble des traitements à étudier.
Plutôt que de tester les médicaments A et B au sein de deux groupes séparés, les deux lots de médicaments sont remis à tous les patients. Le patient est libre d'utiliser à sa guise l'un ou l'autre en fonction de ses préférences liées aux effets ressentis. En revanche, il ne sait pas quel médicament contiennent les deux lots différents.
L'utilisation de la préférence du patient comme critère d'évaluation principal
Le critère qui va permettre d'évaluer la supériorité du traitement A versus le traitement B est la préférence subjective du patient. Cette préférence peut être mesurée de diverses façons :
- La plus simple : compter les unités (comprimés, gélules) restantes à l'issue de la période de suivi.
- Plus élaborée : interroger le patient sur l'efficacité ressentie, la tolérance et sa préférence globale.
La réponse à la question initiale sera alors par exemple :
Dans le protocole simple (nombre d'unités non utilisées) :
- 71% des 500 patients ont utilisé plus d'unités du traitement A,
- 25% ont utilisé préférentiellement le traitement B,
- 2% on utilisé autant des deux traitements.
- 2% n'en ont utilisé aucun.
En moyenne, il restait 90% des unités de prise du traitement B et 37% des unités du traitement B.
Dans le protocole avec interrogation des patients :
- 72% des 500 patients ont préféré le traitement A,
- 13% le traitement B,
- 11% n'ont pas pu les départager,
- 4% ont préféré ne pas débuter ou interrompre l'essai et utiliser un autre traitement.
Ce résultat, comme le précédent présente une excellente lisibilité et sa pertinence clinique est importante.
La publication de l'ensemble du verbatim des patients inclus
Trop souvent, la parole du patient est requalifiée, réduite pour correspondre aux items des cahiers d'observation ou des classifications d'effets indésirables. Ce réductionnisme n'est plus justifié alors qu'internet permet de publier sans frais un grand nombre de données. La simple lecture de ce verbatim est en soi une information fondamentale sur les produits, comme le montre actuellement la lecture des forums internet. De plus, elle rend le travail lisible par tous les prescripteurs et les patients ce qui correspond à une forte demande de leur part. Cela n'empêche en rien de réaliser secondairement une synthèse de ces données pour faciliter leur lecture rapide.
L'étude est en double aveugle : les lots A et B sont numérotés et leur nature ne sera connue qu'à la fin de l'étude et de l'analyse des résultats.
Un calcul statistique effectué sur les résultats permet de mesurer la part potentielle du hasard dans la différence observée.
L'EFPP comporte des limites et ne peut s'appliquer à toutes les évaluations
Ce type d'essai ne peut être envisagé que dans deux situations :
- Le traitement des affections symptomatiques, dans le but d'étudier l'efficacité du traitement.
- La gestion de risques asymptomatiques (HTA, hypercholestérolémie) dans le but d'étudier la tolérance du traitement (et non l'efficacité puisque le patient ne peut pas la ressentir).
Il est particulièrement important que les médicaments A et B ne puissent être identifiés (arôme, aspect) et que leur conditionnement (forme, couleur) soit étudié pour ne pas avoir d'influence sur l'opinion du patient. Il est d'ailleurs souhaitable de faire varier ce conditionnement pour éviter un biais. Mais les deux conditionnement ne peuvent être identiques car il existe un risque de mélange et de méprise.
Par ailleurs, il présente certains défauts des essais croisés et notamment le biais d'interaction entres les deux traitements.
Dans le périmètre où il est envisageable, l'essai fondé sur la préférence du patient est assez facile à mettre en place. Le nombre de consultations nécessaire est limité. Les perdus de vue posent peu de problème. Les données manquantes sont quasi inexistantes (pertes d'unités de traitement).
En l'absence de contrainte importante pour le patient, les inclusions pourraient être plus simples, d'autant que son implication dans l'évaluation pourrait être un facteur supplémentaire d'adhésion.
Ces essais peuvent être mis en place avec des moyens et une logistique limitée. La difficulté et l'essentiel des coûts résident dans la fabrication des lots.
En pratique, un EFPP permet de montrer (ou non) qu'un médicament est préféré au placebo ou au traitement de référence par X% des patients, puis de prendre connaissance de témoignages détaillés concernant l'effet de première prise, l'efficacité, la tolérance à plus long terme, d'éventuels effets bénéfiques latéraux. La richesse sémantique de ce matériel est souvent sous-estimée par ceux qui ont une faible connaissance des sites communautaires sur internet. Le maintien des protections contre les biais (aveugle, randomisation des aspects des lots) garantit l'objectivité du résultat, quand bien même il est fondé sur des appréciations subjectives.
Il est possible d'apprécier intuitivement le résultat d'une telle étude sans avoir la moindre connaissance scientifique, ce qui va dans le sens d'une science au service du public et non uniquement de ses acteurs.
Cet article propose une nouvelle méthodologie qui consiste à se rapprocher des fondements de la mission d'évaluation qui est confiée au chercheur. Il s'agit de répondre à la question que se pose le patient : "Quel est le meilleur traitement pour résoudre mon problème ?" Cette question et les solutions qui lui ont été apportées sont plus anciennes que la médecine elle-même.
Dans la majorité des essais cliniques contrôlés traditionnels, des groupes de patients sont constitués par tirage au sort (randomisation) et chaque groupe de patients reçoit un médicament différent. Le patient prend le médicament attribué à son groupe et ne peut en changer.
Il arrive que le patient soit son propre "témoin" : on lui demande de prendre successivement et alternativement plusieurs traitements pour en comparer l'effet (essai croisé). Mais il n'est pas maître de son choix et doit prendre chaque médicament, dont il ne connaît pas la nature (essai aveugle) pendant la période indiquée par le protocole.
La méthodologie des essais fondés sur la préférence du patient rompt avec le principe du groupe contrôle traditionnel
L'essai fondé sur la préférence du patient (EFPP) propose une autre approche. Son originalité réside dans trois aspects qui fondent la rupture avec la méthodologie traditionnelle :
La remise au patient de l'ensemble des traitements à étudier.
Plutôt que de tester les médicaments A et B au sein de deux groupes séparés, les deux lots de médicaments sont remis à tous les patients. Le patient est libre d'utiliser à sa guise l'un ou l'autre en fonction de ses préférences liées aux effets ressentis. En revanche, il ne sait pas quel médicament contiennent les deux lots différents.
L'utilisation de la préférence du patient comme critère d'évaluation principal
Le critère qui va permettre d'évaluer la supériorité du traitement A versus le traitement B est la préférence subjective du patient. Cette préférence peut être mesurée de diverses façons :
- La plus simple : compter les unités (comprimés, gélules) restantes à l'issue de la période de suivi.
- Plus élaborée : interroger le patient sur l'efficacité ressentie, la tolérance et sa préférence globale.
La réponse à la question initiale sera alors par exemple :
Dans le protocole simple (nombre d'unités non utilisées) :
- 71% des 500 patients ont utilisé plus d'unités du traitement A,
- 25% ont utilisé préférentiellement le traitement B,
- 2% on utilisé autant des deux traitements.
- 2% n'en ont utilisé aucun.
En moyenne, il restait 90% des unités de prise du traitement B et 37% des unités du traitement B.
Dans le protocole avec interrogation des patients :
- 72% des 500 patients ont préféré le traitement A,
- 13% le traitement B,
- 11% n'ont pas pu les départager,
- 4% ont préféré ne pas débuter ou interrompre l'essai et utiliser un autre traitement.
Ce résultat, comme le précédent présente une excellente lisibilité et sa pertinence clinique est importante.
La publication de l'ensemble du verbatim des patients inclus
Trop souvent, la parole du patient est requalifiée, réduite pour correspondre aux items des cahiers d'observation ou des classifications d'effets indésirables. Ce réductionnisme n'est plus justifié alors qu'internet permet de publier sans frais un grand nombre de données. La simple lecture de ce verbatim est en soi une information fondamentale sur les produits, comme le montre actuellement la lecture des forums internet. De plus, elle rend le travail lisible par tous les prescripteurs et les patients ce qui correspond à une forte demande de leur part. Cela n'empêche en rien de réaliser secondairement une synthèse de ces données pour faciliter leur lecture rapide.
Les autres aspects méthodologiques sont conservés
L'étude est en double aveugle : les lots A et B sont numérotés et leur nature ne sera connue qu'à la fin de l'étude et de l'analyse des résultats.
Un calcul statistique effectué sur les résultats permet de mesurer la part potentielle du hasard dans la différence observée.
L'EFPP comporte des limites et ne peut s'appliquer à toutes les évaluations
Ce type d'essai ne peut être envisagé que dans deux situations :
- Le traitement des affections symptomatiques, dans le but d'étudier l'efficacité du traitement.
- La gestion de risques asymptomatiques (HTA, hypercholestérolémie) dans le but d'étudier la tolérance du traitement (et non l'efficacité puisque le patient ne peut pas la ressentir).
Il est particulièrement important que les médicaments A et B ne puissent être identifiés (arôme, aspect) et que leur conditionnement (forme, couleur) soit étudié pour ne pas avoir d'influence sur l'opinion du patient. Il est d'ailleurs souhaitable de faire varier ce conditionnement pour éviter un biais. Mais les deux conditionnement ne peuvent être identiques car il existe un risque de mélange et de méprise.
Par ailleurs, il présente certains défauts des essais croisés et notamment le biais d'interaction entres les deux traitements.
Une simplification importante qui replace le patient au cœur de l'évaluation
Dans le périmètre où il est envisageable, l'essai fondé sur la préférence du patient est assez facile à mettre en place. Le nombre de consultations nécessaire est limité. Les perdus de vue posent peu de problème. Les données manquantes sont quasi inexistantes (pertes d'unités de traitement).
En l'absence de contrainte importante pour le patient, les inclusions pourraient être plus simples, d'autant que son implication dans l'évaluation pourrait être un facteur supplémentaire d'adhésion.
Ces essais peuvent être mis en place avec des moyens et une logistique limitée. La difficulté et l'essentiel des coûts résident dans la fabrication des lots.
En pratique, un EFPP permet de montrer (ou non) qu'un médicament est préféré au placebo ou au traitement de référence par X% des patients, puis de prendre connaissance de témoignages détaillés concernant l'effet de première prise, l'efficacité, la tolérance à plus long terme, d'éventuels effets bénéfiques latéraux. La richesse sémantique de ce matériel est souvent sous-estimée par ceux qui ont une faible connaissance des sites communautaires sur internet. Le maintien des protections contre les biais (aveugle, randomisation des aspects des lots) garantit l'objectivité du résultat, quand bien même il est fondé sur des appréciations subjectives.
Il est possible d'apprécier intuitivement le résultat d'une telle étude sans avoir la moindre connaissance scientifique, ce qui va dans le sens d'une science au service du public et non uniquement de ses acteurs.
Cet article introductif sera progressivement développé, n'hésitez pas à le commenter pour apporter votre point de vue ou vos suggestions. Une analyse de la littérature n'a pas permis de retrouver des exemples de ce type de protocole. Notamment, les patient preference trials s'intéressent à la préférence du patient mais n'utilisent pas cette préférence comme critère d'efficacité ou de tolérance. En revanche l'EFPP semble avoir des points communs avec les essais cliniques pragmatiques de Daniel Schwartz.
Il fait suite à un dossier rédigé par le même auteur destiné à réintroduire une subjectivité maîtrisée dans le champ épistémologique.
21/09/2008 On me fait remarquer que les EFPP se rapprochent des single-case randomization tests. Appelés aussi N of 1 RCTs, ces essais sont en effet les plus proches du concept que je propose. Voir par exemple :
Un exemple : http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/314/14/889
Ou http://www.informaworld.com/smpp/content~content=a784773087~db=all
Néanmoins, il est frappant de constater que que les auteurs n'ont apparemment jamais osé laisser le patient à la fois maître de son choix et de l'évaluation du meilleur produit.
24/09/2008 Marc Legrelle me transmets par email les remarques suivantes, particulièrement pertinentes :
Cher Dominique
Tout à fait d'accord avec toi pour penser que la préférence du patient est un critère parfois très pertinent, et beaucoup plus pertinent que je ne sais quelle échelle de qualité de vie, ou d'évaluation de la douleur, du handicap, etc.
Néanmoins, dans certains cas, ce n'est pas le plus pertinent. Par exemple pour évaluer l'effet d'un traitement de prévention cardiovasculaire sur les accidents cardiaques ou la mortalité.
Difficile aussi de mettre en oeuvre des essais croisés lorsque la maladie est rapidement évolutive : par exemple pour une rhinopharyngite, un cancer métastasé d'évolution rapide, ou une dépression "réactionnelle" : comment faire la différence entre ce qui est lié à l'évolution naturelle des symptomes et ce qui est lié au changement de traitement ?
J'ai vu plusieurs fois la préférence du patient faire partie des critères de jugement d'un essai randomisé (mais pas le critère principal). Notamment dans :
1°) Les essais comparant le traitement par T4 seul vs T4 + T3 en traitement substitutif de l'hypothyroïdie. Tu trouveras la liste complète de ces essais en référence au Repère de Prescrire 259, page 220.
Dans cet exemple précis, la demie-vie de la T4 (7 jours) ne permettrai aucune conclusion si tu laisses les patients choisir à leur guise du moment où changer de traitement : il est nécessaire de leur dire de faire des periodes d'au moins 2 mois pour se faire une idée… Mais en fait, je pense que cela concerne la plupart des médicaments, sauf ceux dont la demi-vie est très courte. Par exemple, le problème va être le même avec les anxiolytiques, les neuroleptiques, les "thymo-régulateurs", etc. (avec les anti-dépresseurs se surajoute le problème de l'évolution propre de la maladie). Parfois, il sera même nécessaire de faire des periodes de "wash-out" : dire aux patients de ne pas tenir compte des symptomes ressentis pendant la periode de "chevauchement pharmacologique" entre les deux traitements.
2°) Les essais comparant plusieurs insulines, ou l'insuline au traitement oral. Ces résultats étaient même mis en avant par Pfizer pour l'insuline inhalée. Là aussi, cela souligne quelques points importants. Outre que les patients préférant l'insuline inhalée (la majorité) ne savaient pas, au moment de dire leur préférence, les risques sur la fonction pulmonaire, et les cas de cancer du poumon peut-être imputable à ce traitement, le résultat était fondamentalement faussé par l'absence de double aveugle. Pour être volontaire pour participer à un essai d'insuline inhalée, il faut être non satisfait du traitement par injection, et avoir l'espoir que le nouveau traitement sera un progrès (c'est l'espoir qu'ont la plupart des participants à un essai thérapeutique, non ?). Aussi, si tu sais quel traitement tu reçois, cela fausse notablement la comparaison ! (les commentaires qui font allusion à l'homéopathie sur ton knol sont une autre illustration de la nécessité du double aveugle : je suis bien sur à l'avance du résultat d'un EFPP comparant homéopathie versus simvastatine si je recrute les participants sur la base du volontariat, et si je le mène sans aveugle !)
3°) Dans la liste des articles ayant cité l'essai N = 1 du NEJM, est ce qu'il n'y a pas des essais qui ont la préférence du patient en critère principal de jugement ? Je ne les ai pas tous lus, loin de là. En tout cas, celui-ci n'en est pas loin : http://erj.ersjournals.com/cgi/content/abstract/25/6/1032
Cela limite donc ces essais aux maladies chroniques relativement stables, et aux traitements médicamenteux (ou pouvant être appliqués en double aveugle) ayant un but essentiellement symptomatique (ce qui est quand même une grande partie de la thérapeutique !). Je pense notamment au traitement de l'hypothyroïdie, de la polyarthrite rhumatoïde, de la schizophrénie, des troubles fonctionnels intestinaux, etc. Et tout à fait d'accord avec toi pour penser que dans ces situations, non seulement la préférence du patient doit être prise en compte, mais, qu'elle doit être, le plus souvent, le critère principal de jugement Bonne idée aussi de mettre en ligne le verbatim intégral des réactions des patients.
Je m'étais déjà dit que c'était le critère le plus pertinent (et tellement simple à mesurer !) dans de nombreuses situations (mais pas toutes, loin s'en faut). Tout comme la question "comment ça va ?" me semble souvent bien plus pertinente que de nombreuses échelles de qualité de vie (je reste assez fier de mon billet dans Prescrire 201, page 874…)
Il fait suite à un dossier rédigé par le même auteur destiné à réintroduire une subjectivité maîtrisée dans le champ épistémologique.
Ajouts après la publication initiale
21/09/2008 On me fait remarquer que les EFPP se rapprochent des single-case randomization tests. Appelés aussi N of 1 RCTs, ces essais sont en effet les plus proches du concept que je propose. Voir par exemple :
Un exemple : http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/314/14/889
Ou http://www.informaworld.com/smpp/content~content=a784773087~db=all
Néanmoins, il est frappant de constater que que les auteurs n'ont apparemment jamais osé laisser le patient à la fois maître de son choix et de l'évaluation du meilleur produit.
24/09/2008 Marc Legrelle me transmets par email les remarques suivantes, particulièrement pertinentes :
Cher Dominique
Tout à fait d'accord avec toi pour penser que la préférence du patient est un critère parfois très pertinent, et beaucoup plus pertinent que je ne sais quelle échelle de qualité de vie, ou d'évaluation de la douleur, du handicap, etc.
Néanmoins, dans certains cas, ce n'est pas le plus pertinent. Par exemple pour évaluer l'effet d'un traitement de prévention cardiovasculaire sur les accidents cardiaques ou la mortalité.
Difficile aussi de mettre en oeuvre des essais croisés lorsque la maladie est rapidement évolutive : par exemple pour une rhinopharyngite, un cancer métastasé d'évolution rapide, ou une dépression "réactionnelle" : comment faire la différence entre ce qui est lié à l'évolution naturelle des symptomes et ce qui est lié au changement de traitement ?
J'ai vu plusieurs fois la préférence du patient faire partie des critères de jugement d'un essai randomisé (mais pas le critère principal). Notamment dans :
1°) Les essais comparant le traitement par T4 seul vs T4 + T3 en traitement substitutif de l'hypothyroïdie. Tu trouveras la liste complète de ces essais en référence au Repère de Prescrire 259, page 220.
Dans cet exemple précis, la demie-vie de la T4 (7 jours) ne permettrai aucune conclusion si tu laisses les patients choisir à leur guise du moment où changer de traitement : il est nécessaire de leur dire de faire des periodes d'au moins 2 mois pour se faire une idée… Mais en fait, je pense que cela concerne la plupart des médicaments, sauf ceux dont la demi-vie est très courte. Par exemple, le problème va être le même avec les anxiolytiques, les neuroleptiques, les "thymo-régulateurs", etc. (avec les anti-dépresseurs se surajoute le problème de l'évolution propre de la maladie). Parfois, il sera même nécessaire de faire des periodes de "wash-out" : dire aux patients de ne pas tenir compte des symptomes ressentis pendant la periode de "chevauchement pharmacologique" entre les deux traitements.
2°) Les essais comparant plusieurs insulines, ou l'insuline au traitement oral. Ces résultats étaient même mis en avant par Pfizer pour l'insuline inhalée. Là aussi, cela souligne quelques points importants. Outre que les patients préférant l'insuline inhalée (la majorité) ne savaient pas, au moment de dire leur préférence, les risques sur la fonction pulmonaire, et les cas de cancer du poumon peut-être imputable à ce traitement, le résultat était fondamentalement faussé par l'absence de double aveugle. Pour être volontaire pour participer à un essai d'insuline inhalée, il faut être non satisfait du traitement par injection, et avoir l'espoir que le nouveau traitement sera un progrès (c'est l'espoir qu'ont la plupart des participants à un essai thérapeutique, non ?). Aussi, si tu sais quel traitement tu reçois, cela fausse notablement la comparaison ! (les commentaires qui font allusion à l'homéopathie sur ton knol sont une autre illustration de la nécessité du double aveugle : je suis bien sur à l'avance du résultat d'un EFPP comparant homéopathie versus simvastatine si je recrute les participants sur la base du volontariat, et si je le mène sans aveugle !)
3°) Dans la liste des articles ayant cité l'essai N = 1 du NEJM, est ce qu'il n'y a pas des essais qui ont la préférence du patient en critère principal de jugement ? Je ne les ai pas tous lus, loin de là. En tout cas, celui-ci n'en est pas loin : http://erj.ersjournals.com/cgi/content/abstract/25/6/1032
Cela limite donc ces essais aux maladies chroniques relativement stables, et aux traitements médicamenteux (ou pouvant être appliqués en double aveugle) ayant un but essentiellement symptomatique (ce qui est quand même une grande partie de la thérapeutique !). Je pense notamment au traitement de l'hypothyroïdie, de la polyarthrite rhumatoïde, de la schizophrénie, des troubles fonctionnels intestinaux, etc. Et tout à fait d'accord avec toi pour penser que dans ces situations, non seulement la préférence du patient doit être prise en compte, mais, qu'elle doit être, le plus souvent, le critère principal de jugement Bonne idée aussi de mettre en ligne le verbatim intégral des réactions des patients.
Je m'étais déjà dit que c'était le critère le plus pertinent (et tellement simple à mesurer !) dans de nombreuses situations (mais pas toutes, loin s'en faut). Tout comme la question "comment ça va ?" me semble souvent bien plus pertinente que de nombreuses échelles de qualité de vie (je reste assez fier de mon billet dans Prescrire 201, page 874…)
Bertrand Hue
Inviter en tant qu'auteur
Confort ou thérapeutique ?
Selon le principe décrit, les traitements présentant une tolérance incomplète dans les premiers jours où il sont mis en place seraient quasi systématiquement rejetés alors qu'ils auraient pu se révéler plus efficaces que le traitement de référence sur un terme plus long...
La remarque est judicieuse. Néanmoins, je crois que le patient, prévenu d'effets indésirables initiaux transitoire, acceptera d'attendre quelques jours pour se faire une idée. On sous-estime toujours l'intelligence des patients ;-)
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Jean-Pierre Legros
Inviter en tant qu'auteur
Et un essai centré sur l'évaluateur?
existe-t-il des essais centrés sur l'évaluateur?
1) Un seul médecin initiateur sélectionne les patients sur des critères précis, de son choix, pour le traitement à tester.
2) Le patient reçoit le vrai traitement ou un placebo (ou un traitement de référence), à l'insu de l'initiateur et de l'évaluateur final.
3) L'évaluateur collige les résultats.
Avantage: la case diagnostique et caractéristiques propres du patient est affinée du mieux possible selon les critères de l'initiateur.
Cela servirait à préciser les formes cliniques et le profil de patient où le médicament est particulièrement efficace.
Quels sont les biais de ce type d'essai?
Marie-Thérèse Giorgio parlant de l'ostéopathie,
thérapeutique très opérateur-dépendante
il faudrait une méthodologie thérapeute-dépendant
L'ostéo fait son diagnostic et son traitement, est évalué par un autre.
Simple aveugle c'est vrai.
Mais les essais classiques, lombalgiques tout venant subissant une "manipulation vertébrale" et ensuite testés en aveugle...
...font sourire, quand on est dans la partie.
Jean-Pierre Legros
Inviter en tant qu'auteur
Le principal inconvénient n'est pas scientifique
Chaque médecin le réalise quotidiennement à l'échelon individuel,
qui est sa version la plus pertinente.
La limite de l'essai est, comme dans le double aveugle classique,
de ne pas prendre en compte les variations de la pathologie testée,
les métabolismes individuels, le désir de prendre un traitement
-> les conclusions générales de l'essai seront fausses pour certains.
Il pourrait trouver sa place
entre l'essai d'activité pharmacologique classique
et le binôme médecin-patient consultant, testeur ultime.
Son principal inconvénient n'est pas scientifique:
Il est commercial: Je suis effrayé de ce que les labos pourraient en faire au niveau marketing.
Il faudrait une indépendance absolue des responsables de l'essai,
encore difficile à obtenir,
particulièrement sur le marché international...
Marie-Thérèse Giorgio
Inviter en tant qu'auteur
La préférence des patients est parvenue à imposer des disciplines telles que l'homéopathie, l'ostéopathie
La préférence des patients est parvenue à imposer des disciplines longtemps peu admises par « la médecine classique ».
On ne sait toujours pas comment agissent les traitements homépathiques ( et pourtant certains ont cherché, et sont même allés jusqu'à parler de la mémoire de l'eau...), puisqu'au fil des dilutions il ne resterait aucun principe actif dans la plupart des préparations homéopathiques.
Comment expliquer alors que des milliers de personnes continuent à utiliser ces traitements, et ceci malgré les vagues de déremboursement?
De même, l'ostéopathie a pris place parmi les spécialités «médicales», au fil du temps, grâce à la préférence des patients.
Mêmes les plus sceptiques d'entre nous ont bien dû se rendre à l'évidence : les ostéopathes résolvent parfois très simplement des problèmes chroniques pour lesquels on a épuisé tout l'arsenal thérapeutique.
Les patients consultent de plus en plus les ostéopathes, bien que les consultations ne soient pas remboursées par le Sécurité sociale...
Par conséquent, introduire la «préférence des patients» dans les protocoles d'évaluation des médicaments semble être une excellente idée.
Merci pour ce commentaire.
A la différence de l'essai "ouvert", l'EFPP ne permet pas au patient de connaître la nature du produit. Je ne serais pas surpris que le résultat soit 50/50 entre le placebo et l'homéopathie.
Attention, l'EFPP n'est pas un retour aux essais ouverts du début du siècle ou de la gynécologie actuelle, mais une sorte de "subjectivité objective" si je puis dire. L'effet placebo est trop complexe et trop puissant pour pouvoir se passer de l'aveugle dans les évaluations médicamenteuses.
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Robert Molimard
Inviter en tant qu'auteur
Oui, mais il y a hélas toujours des biais
En tant qu'enseignant, je regrette qu'on ne prenne absolument pas en considération l'opinion des élèves pour l'amélioration des cours et la promotion des profs. C'est pourquoi je demande l'évaluation anonyme de chaque cours aux étudiants du DIU de tabacologie, et j'envoie ces commentaires bruts de décoffrage à l'enseignant intéressé. L'opinion des utilisateurs vaut mieux que celle de tous les inspecteurs et experts. C'est pourquoi je souscris pleinement à cette nouvelle approche des essais cliniques.
Tu évoques d'ailleurs le seul vrai problème. Quels peuvent être les biais?
Ceci d'autant plus que, grâce à l'hypocrisie anglo-saxonne, on est obligé d'avoir le consentement dit "éclairé" des patients. Cela signifie qu'ils doivent TOUT savoir sur le produit essayé, et s'il est comparé à un placebo, ou à un produit de référence sur lequel ils doivent tout savoir.
Pour peu qu'il y ait une campagne de presse sur l'arrivée prochaine d'un médicament qui fait miracle chez la souris, voilà nos patients capables de reconnaître quel produit ils reçoivent (tant que, comme me l'a avoué une chère consoeur qui avait accepté d'entrer dans une étude sur un patch à la nicotine, ils ne le font pas analyser!).
Il n'empêche, la quantité de produit effectivement consommée me semble un excellent critère, surtout si les patients ont le choix pratiquement simultané. J'ai monté la pharmacologie d'un labo aujourd'hui disparu, qui, sur la foi d'études par des sommités médicales, avait commercialisé l'hypnotique du siècle. Après un départ fulgurant, il en restait une tonne à la cave, et une dizaine d'illuminés en achetaient encore.
Pour en avoir le cœur net, j'ai fait un essai dans mon service, selon un mode effectivement basé sur la préférence du patient, en analyse séquentielle, le patient devait faire deux essais de 7 jours. Au dixième patient, cela sortait déjà significatif, tout le monde dormait mieux avec le produit B. Un seul résultat négatif. Le malheur, c'est que ce patient, c'était moi! Je demande à l'interne à qui j'avais confié l'étude ce qu'il en pensait. Il me répond: "Les bleus sont meilleurs!" Un œil exercé remarquait qu'efectivement, la coloration bleue des comprimés était un peu violacée dans le groupe A. J'ai relancé l'essai avec un autre interne: aucune différence avec le placebo. Clairement, après deux ou trois hasards heureux, le premier interne avait fait son jugement et induit la réponse des patients.
Le gros problème des études à double insu est l'excès de confiance qu'elles suscitent, alors que le patient peut parfaitement souvent deviner, par ses effets, quel produit il reçoit, surtout si on les lui a bien décrits. Dans ce cas, ne vaudrait-il pas mieux qu'il sache quels produits il a à comparer. Comme il sait que le placebo, c'est de la poudre de perlimpinpin, il y a un bias favorable à n'importe quel produit actif. Peut-être suffirait-il de bannir ce mot en parlant de "produit de référence connu".
Tu pointes de vrais problèmes (je profite de ce message pour remercier les autres contributeurs dont les remarques sont tout aussi précieuses).
Tout d'abord, tu rappelles, avec Denise Silber, l'illusion de l'objectivité qui régit de nombreux ECC actuels. J'ai évoqué ce problème dans cet article préliminaire : http://www.atoute.or
Ensuite, tu rappelles le problème posé par les différences permettant d'identifier les principes actifs. Ce problème était déjà majeur dans les essais croisés, il augmente avec les EFPP. C'est la recherche contre le sida qui a vu la pratique de l'analyse du traitement assigné prendre des proportions significatives et fausser le résultat des ECC. Les patients, et on les comprend, ne voulaient pas du placebo.
Il est clair qu'un produit induisant un effet fort et mesurable (betabloquant) risque d'être identifié par les patients. C'est pourquoi je pense (je n'ai pas détaillé le protocole pour l'instant) qu'il ne faut pas que les patients communiquent entre-eux pendant l'étude, mais après. Cela dit, on ne pourra pas l'empêcher car ils ne demanderont pas la permission pour échanger spontanément dans des forums à partir du nom de l'étude ou du nouveau principe actif.
Cela dit, l'expérience montre que les patients se trompent souvent sur la nature du produit reçu : il vomissent sous placebo croyant que c'est de la codéine par exemple. Il est dommage que les ECT publient trop rarement des tests d'identification du produit par les patients inclus et par les expérimentateurs.
Ton histoire de somnifères est remarquable et montre comment un biais mineur peut dénaturer un travail bien mené par ailleurs. Elle s'applique, s'agissant d'un biais de confirmation d'hypothèse par le médecin, aux ECT autant qu'aux EFPP.
Un des challenges des EFPP sera de produire des unités de conditionnement ne permettant pas d'identifier le principe actif, et dont l'aspect sera différent pour chaque patient (randomisation de l'aspect pour chaque lot).
Un reviewer suggère de changer l'aspect du blister et d'avoir des unités de prise identiques. Je pense que cela ne fait que déplacer le biais potentiel sur l'emballage.
Tu suggères, puisque le biais d'identification te paraît insurmontable, de l'accepter et de pratiquer un essai non aveugle. Cela me gêne beaucoup. Je préfère qu'au moins les premiers EFPP soient réalisés avec des principes actifs difficilement identifiables. Il serait intéressant de travailler, mais cela a déjà été fait sans doute, sur des procédés permettant de masquer des caractéristiques organoleptiques des produits.
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Bernard Auriol
Inviter en tant qu'auteur
Cette approche est très évidente et complémentaire des moyens classiques
Ils peuvent d'ailleurs puiser à diverses sources simultanément et mixer des traitements peu compatibles à l'insu de leurs médecins, quitte à perdre la possibilité d'être remboursés.
En oncologie, certains patients font appel à un spécialiste classique, mais demandent aussi de l'aide à des psychothérapeutes, utilisent des plantes, des traitements non confirmés, etc. Quand le succès étonne leur oncologue, ils se persuadent que c'est l'usage de ces moyens peu orthodoxes qui a fait la différence.
De même en psychiatrie : par exemple, un de mes patients subit beaucoup moins d'hallucinations s'il absorbe son médicament approprié avec un verre d'eau de Lourdes, etc.
Ces remarques pour indiquer ma conviction qu'il est important d'inclure les positions subjectives du patient dans l'évaluation des effets d'un traitement.
Mes observations pourront faire penser que ça pourrait devenir très complexe à gérer. Cependant le jeu me parait valoir la chandelle.
Denise SILBER
Inviter en tant qu'auteur
Préférences patients
3) Point mineur: la qualité de la rédaction des textes d'explication fournis aux patients dans les EFPP devient capitale.
Et les éléments de référence dans ces notices vont être basés sur les données existantes qui... n'ont pas tenu compte de la préférence des patients...cercle vicieux.